Năm 399, Tôn Ân cùng Lư Tuần và 27 người là tín đồ Ngũ Đấu Mễ Đạo nổi dậy chống lại triều đình Đông Tấn, đem quân từ hải đảo đánh vào quận Cối Kê, được nhiều quận ở Giang Đông hưởng ứng. Loạn Tôn Ân bùng phát và nhanh chóng lan rộng. Nhà Tấn phái Tiền tướng quân Lưu Lao Chi (劉牢之) đi về hướng đông trấn áp loạn quân, Lưu Dụ cũng được phong làm Tham phủ quân sự, đi theo Lưu Lao Chi.

Ban đầu Lưu Dụ được cử đi thám sát quân tình của quân khởi nghĩa cùng với hơn 10 thuộc hạ. Giữa đường gặp quân địch, một số thuộc hạ của ông bị giết hại. Lưu Dụ dùng đao dài giao chiến, giết chết nhiều quân địch. Lưu Kính Tuyên (con trai Lưu Lao Chi) thán phục Lưu Dụ về việc này. Ít lâu sau quân Tấn mở cuộc tấn công lớn và đánh bại quân Tôn Ân, chiếm lại Sơn Âm, trị sở của quận Cối Kê[9].

Sang năm 400, Tôn Ân một lần nữa tiến đánh Cối Kê, giết chết tướng Tạ Diễm. Tháng 11 ÂL cùng năm, Lưu Dụ lại cùng Lưu Lao Chi ra trận đánh dẹp. Ông được lệnh trấn thủ vùng Câu Chương[10], một thành nhỏ và ít quân lính. Lưu Dụ tích cực chuẩn bị tác chiến với quân địch. Sang tháng 2 ÂL năm 401, Tôn Ân đem quân từ Tiếp Khẩu[11] tiến đánh Câu Chương. Lưu Dụ đích thân ra trận, đứng trước quân sĩ. Trước sự chiến đấu của quân Tấn và thời tiết không thuận lợi, Tôn Ân đành phải rút quân. Đến tháng 3 ÂL, Tôn Ân tiếp tục đánh chiếm Hải Diêm[12]. Lưu Dụ đưa quân đến giữ thành Diêm Trúc để kháng địch. Sau Tôn Ân lại tiến đánh Đan Đồ[13]. Lưu Dụ dẫn 1.000 quân ra chống và đánh bại quân địch. Nhờ lập được công lao, Lưu Dụ được triều đình phong làm Kiến Vũ tướng quân, thái thú quận Hạ Bi[14].

Tôn Ân đưa quân về Úc châu[15]. Lưu Dụ tiếp tục được giao nhiệm vụ thảo phạt. Ông nhiều lần đánh thắng quân Tôn Ân, buộc Tôn Ân lui hẳn ra hải đảo.